中山大学颜光美团队公布“溶瘤病毒M1”最新进展 预计明年可进行相关临床试验
病毒
M1病毒是否会对人体有毒副作用？研究团队在食蟹猴身上注射了多次，“在猴子身上是安全的，在人身上有很大的机会也是安全的。”
帮手
“M1是自动锁定肿瘤细胞的制导导弹，而ERAD抑制剂的加入，如同在导弹上绑定了自带筛选功能的烈性炸药包，强强联手，效果不言自明。”
一种可以“杀死癌症”的病毒，三年前在全球首次发现时引发轰动。现在，这种抗癌新药“溶瘤病毒M1”的研究有了最新进展。
中国科学家23日报告发现一种小分子化合物，能帮助抗癌病毒更有效地杀死肝癌细胞，其效果就好像给制导导弹绑上了“烈性炸药包”。这为治疗全球第二号癌症杀手——肝癌带来了新希望。
中山大学药理学教授颜光美的团队称，不仅在猴子这一非人灵长类动物身上证实了M1病毒的安全性，还发现和其他药物联用让M1增效的机制。颜光美还带来了临床试验的最新消息，“预计2018年可以进行M1病毒的临床试验。”
进度
临床试验？ 研究得到各方关注 或可享受绿色通道
2014年，颜光美的实验团队在全球首次发现，在自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。这种在海南蚊虫上发现的病毒，只在马和猪之间传播，但被团队证实，可以钻入癌细胞体内，通过扩增裂解方式杀伤肿瘤细胞，“以毒攻毒”。
颜光美团队在小鼠和人体肿瘤组织上进行的实验显示，M1对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显，对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。实验发现，M1病毒对体外培养的部分人类癌症细胞，抑制率高达90%。论文发表在2014年10月2日的《美国国家科学院院刊》上，经国内媒体报道后，引起轰动。
颜光美说，自2014年研究被报道伊始，每个星期，都有患者发来邮件，希望使用病毒制剂，或是询问研究进度。来自齐齐哈尔的一家四口人，甚至直接登门拜访。
除了患者，这项研究也得到了广东省领导的关注。溶瘤病毒M1的临床转化研究，还获得国家“十三五”重大新药创制科技重大专项资金的支持。
在这些支持下，溶瘤病毒M1将可能享受绿色通道以更快的速度进入临床试验。目前，团队正在进行新药申报前的临床前研究，预计2018年可以进行M1病毒的临床实验，届时，药物将可在病人身上进行首试。
揭秘
安全验证
一半时间住猴厂
给食蟹猴注射M1
自然界存在的病毒中，只有一小部分会让人体致病。团队通过体外细胞系和小动物模型上证实，M1病毒虽然可以攻破肿瘤的防线，但对正常细胞并没有损伤作用。
但病毒是否会对人体有毒副作用？在2014年成果公布后，团队紧锣密鼓挑选了“最接近人类”的非人灵长类动物食蟹猴进行验证。
团队成员、中山大学副教授胡骏在肇庆找到了合适的实验猴厂，这里既能给猴子做B超，还能做CT、核磁共振（MRI）。
接下来的两年里，胡骏有一半时间就住在山上的猴厂，不定期地给食蟹猴静脉注射了18次溶瘤病毒M1，密切记录食蟹猴的日常行为表现、生化指标和重要器官的影像结果。
数据结果让人欣喜：在观察的半年时间内，食蟹猴都没有出现任何不良临床反应，核磁共振检查也未发现任何器官出现损害。
为什么是18次？颜光美说，因为怕反复注射引起人体过敏反应等副作用，因此在食蟹猴身上注射了多次，“在猴子身上是安全的，在人身上有很大的机会也是安全的。这个结果强烈提示，M1病毒具有良好的安全性，为将来M1病毒在临床的应用提供了保障。”颜光美说。这一成果也于2016年6月22日，发表在基因治疗领域的权威期刊《人类基因治疗》。
效果验证
M1病毒使用增效剂后
抗肿瘤活性提高3600倍
M1病毒和现有的抗癌药物有无协同作用？为此，团队的博士张海鹏带领另外三位博士，挑选了350种有代表性的小分子靶向药物，筛选了8个月。
在对比后，张海鹏等人逐渐缩小范围，并定格到一类靶向内质网相关降解通路（ERAD）的抗癌药物，它适用于多发性骨髓瘤和多种晚期实体瘤。
课题组在小鼠的肝脏上注射人肝癌细胞，建立了原位肝癌模型，并对小鼠注射低剂量的溶瘤病毒和ERAD抑制剂，结果显示，小鼠的生存期延长了一倍以上。
并且，此联合疗法在食蟹猴模型上没有引起不良反应。
不止如此。这一抗癌药物能显著增强M1病毒的抗肿瘤活性，增幅高达3600倍。“溶瘤病毒M1是自动锁定肿瘤细胞的制导导弹，而ERAD抑制剂的加入，如同在导弹上绑定了自带筛选功能的烈性炸药包，强强联手，效果不言自明。”颜光美说。
有意思的是，两种药物是否应该搭配应用于病人，“有据可循”。
“通过检测ERAD通路中一个叫做VCP的蛋白质来预测。”张海鹏解释，具体来说，如果肿瘤组织上的VCP蛋白高表达，提示病人适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案，如若低表达，则代表不适合。
让人兴奋的是，在肝癌病人中，肿瘤组织高表达VCP是很常见的。该治疗方案将给难治的肝癌带来新希望。但张海鹏说，不只是肝癌，该方案对膀胱癌、结直肠癌也有显著的增效作用，“不同的肿瘤或许可以筛选出不同的增效剂。”
这一研究成果也在2017年8月24日凌晨发表在国际上转化医学领域的权威期刊《科学·转化医学》。
意外发现
溶瘤病毒M1
可引发肿瘤细胞“内斗”
在研究过程中，团队博士生蔡静在一次做实验时，偶然发现一个有意思的现象：被感染的肿瘤细胞周围，有很多旁边的肿瘤细胞没有红色标记，即没有感染M1病毒，但也发生了死亡。
随后的两年多时间里，蔡静专注破解这一难题。
最终她发现，M1病毒居然可以诱导肿瘤细胞，释放具有细胞毒性的因子，进而杀伤这些细胞周围尚未感染M1的肿瘤细胞。这是一种非常有趣的现象，学术界称之为“旁观者效应”，意为处于感染细胞周围的旁观细胞遭受杀灭。
而且，实验发现，30%癌细胞是被M1病毒杀死的，而剩下的70%，均是被癌细胞放出的因子杀死的。颜光美如是解析这一现象：病毒要在活细胞里生存，如果试着从肿瘤细胞的角度来理解这种行为，可以发现，肿瘤细胞在受到溶瘤病毒胁迫时，似乎抱着一种“断臂求生”的心态释放信号，杀灭周围的细胞，让病毒无法靠近，以保全远端的肿瘤细胞。
这一创新性的成果，于2017年6月27日发表在国际上具有很高影响力的权威期刊《美国国家科学院院刊》。
疑问
病毒影响范围： 多种癌症均有不同抑制效果？
目前研究显示，溶瘤病毒M1对10种高发癌症（肺癌，肝癌，结直肠癌，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌，宫颈癌，胶质瘤，鼻咽癌，胃癌）都有不同程度的抑制作用。
此前，该团队已找到M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物———锌指抗病毒蛋白（ZAP）。目前，针对ZAP的诊断试剂盒已在报批，VCP的诊断试剂盒已准备委托公司研发。如若新药成功研发，上述肿瘤病人可以先通过检测，确定体内癌细胞缺乏ZAP，便可以进行溶瘤病毒M1治疗。如果VCP蛋白高表达，病人则适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案。据新华社、南方都市报