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中国科学家 给抗癌病毒绑上“烈性炸药包”

2017-08-25 09:36作者/编辑: 四川殡葬网 来源:成都商报电子版阅读次数:168

中山大学颜光美团队公布“溶瘤病毒M1”最新进展 预计明年可进行相关临床试验


      病毒


      M1病毒是否会对人体有毒副作用?研究团队在食蟹猴身上注射了多次,“在猴子身上是安全的,在人身上有很大的机会也是安全的。”


      帮手


      “M1是自动锁定肿瘤细胞的制导导弹,而ERAD抑制剂的加入,如同在导弹上绑定了自带筛选功能的烈性炸药包,强强联手,效果不言自明。”


      一种可以“杀死癌症”的病毒,三年前在全球首次发现时引发轰动。现在,这种抗癌新药“溶瘤病毒M1”的研究有了最新进展。


      中国科学家23日报告发现一种小分子化合物,能帮助抗癌病毒更有效地杀死肝癌细胞,其效果就好像给制导导弹绑上了“烈性炸药包”。这为治疗全球第二号癌症杀手——肝癌带来了新希望。


      中山大学药理学教授颜光美的团队称,不仅在猴子这一非人灵长类动物身上证实了M1病毒的安全性,还发现和其他药物联用让M1增效的机制。颜光美还带来了临床试验的最新消息,“预计2018年可以进行M1病毒的临床试验。”


      进度


      临床试验? 研究得到各方关注 或可享受绿色通道


      2014年,颜光美的实验团队在全球首次发现,在自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。这种在海南蚊虫上发现的病毒,只在马和猪之间传播,但被团队证实,可以钻入癌细胞体内,通过扩增裂解方式杀伤肿瘤细胞,“以毒攻毒”。


      颜光美团队在小鼠和人体肿瘤组织上进行的实验显示,M1对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显,对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。实验发现,M1病毒对体外培养的部分人类癌症细胞,抑制率高达90%。论文发表在2014年10月2日的《美国国家科学院院刊》上,经国内媒体报道后,引起轰动。


      颜光美说,自2014年研究被报道伊始,每个星期,都有患者发来邮件,希望使用病毒制剂,或是询问研究进度。来自齐齐哈尔的一家四口人,甚至直接登门拜访。


      除了患者,这项研究也得到了广东省领导的关注。溶瘤病毒M1的临床转化研究,还获得国家“十三五”重大新药创制科技重大专项资金的支持。


      在这些支持下,溶瘤病毒M1将可能享受绿色通道以更快的速度进入临床试验。目前,团队正在进行新药申报前的临床前研究,预计2018年可以进行M1病毒的临床实验,届时,药物将可在病人身上进行首试。


      揭秘


      安全验证


      一半时间住猴厂


       给食蟹猴注射M1


      自然界存在的病毒中,只有一小部分会让人体致病。团队通过体外细胞系和小动物模型上证实,M1病毒虽然可以攻破肿瘤的防线,但对正常细胞并没有损伤作用。


      但病毒是否会对人体有毒副作用?在2014年成果公布后,团队紧锣密鼓挑选了“最接近人类”的非人灵长类动物食蟹猴进行验证。


      团队成员、中山大学副教授胡骏在肇庆找到了合适的实验猴厂,这里既能给猴子做B超,还能做CT、核磁共振(MRI)。


      接下来的两年里,胡骏有一半时间就住在山上的猴厂,不定期地给食蟹猴静脉注射了18次溶瘤病毒M1,密切记录食蟹猴的日常行为表现、生化指标和重要器官的影像结果。


      数据结果让人欣喜:在观察的半年时间内,食蟹猴都没有出现任何不良临床反应,核磁共振检查也未发现任何器官出现损害。


      为什么是18次?颜光美说,因为怕反复注射引起人体过敏反应等副作用,因此在食蟹猴身上注射了多次,“在猴子身上是安全的,在人身上有很大的机会也是安全的。这个结果强烈提示,M1病毒具有良好的安全性,为将来M1病毒在临床的应用提供了保障。”颜光美说。这一成果也于2016年6月22日,发表在基因治疗领域的权威期刊《人类基因治疗》。


      效果验证


      M1病毒使用增效剂后


      抗肿瘤活性提高3600倍


      M1病毒和现有的抗癌药物有无协同作用?为此,团队的博士张海鹏带领另外三位博士,挑选了350种有代表性的小分子靶向药物,筛选了8个月。


      在对比后,张海鹏等人逐渐缩小范围,并定格到一类靶向内质网相关降解通路(ERAD)的抗癌药物,它适用于多发性骨髓瘤和多种晚期实体瘤。


      课题组在小鼠的肝脏上注射人肝癌细胞,建立了原位肝癌模型,并对小鼠注射低剂量的溶瘤病毒和ERAD抑制剂,结果显示,小鼠的生存期延长了一倍以上。


      并且,此联合疗法在食蟹猴模型上没有引起不良反应。


      不止如此。这一抗癌药物能显著增强M1病毒的抗肿瘤活性,增幅高达3600倍。“溶瘤病毒M1是自动锁定肿瘤细胞的制导导弹,而ERAD抑制剂的加入,如同在导弹上绑定了自带筛选功能的烈性炸药包,强强联手,效果不言自明。”颜光美说。


      有意思的是,两种药物是否应该搭配应用于病人,“有据可循”。


     “通过检测ERAD通路中一个叫做VCP的蛋白质来预测。”张海鹏解释,具体来说,如果肿瘤组织上的VCP蛋白高表达,提示病人适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案,如若低表达,则代表不适合。


      让人兴奋的是,在肝癌病人中,肿瘤组织高表达VCP是很常见的。该治疗方案将给难治的肝癌带来新希望。但张海鹏说,不只是肝癌,该方案对膀胱癌、结直肠癌也有显著的增效作用,“不同的肿瘤或许可以筛选出不同的增效剂。”


      这一研究成果也在2017年8月24日凌晨发表在国际上转化医学领域的权威期刊《科学·转化医学》。


      意外发现


      溶瘤病毒M1


      可引发肿瘤细胞“内斗”


      在研究过程中,团队博士生蔡静在一次做实验时,偶然发现一个有意思的现象:被感染的肿瘤细胞周围,有很多旁边的肿瘤细胞没有红色标记,即没有感染M1病毒,但也发生了死亡。


 随后的两年多时间里,蔡静专注破解这一难题。


      最终她发现,M1病毒居然可以诱导肿瘤细胞,释放具有细胞毒性的因子,进而杀伤这些细胞周围尚未感染M1的肿瘤细胞。这是一种非常有趣的现象,学术界称之为“旁观者效应”,意为处于感染细胞周围的旁观细胞遭受杀灭。


      而且,实验发现,30%癌细胞是被M1病毒杀死的,而剩下的70%,均是被癌细胞放出的因子杀死的。颜光美如是解析这一现象:病毒要在活细胞里生存,如果试着从肿瘤细胞的角度来理解这种行为,可以发现,肿瘤细胞在受到溶瘤病毒胁迫时,似乎抱着一种“断臂求生”的心态释放信号,杀灭周围的细胞,让病毒无法靠近,以保全远端的肿瘤细胞。


      这一创新性的成果,于2017年6月27日发表在国际上具有很高影响力的权威期刊《美国国家科学院院刊》。


      疑问


      病毒影响范围: 多种癌症均有不同抑制效果?


      目前研究显示,溶瘤病毒M1对10种高发癌症(肺癌,肝癌,结直肠癌,乳腺癌,胰腺癌,前列腺癌,宫颈癌,胶质瘤,鼻咽癌,胃癌)都有不同程度的抑制作用。


      此前,该团队已找到M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物———锌指抗病毒蛋白(ZAP)。目前,针对ZAP的诊断试剂盒已在报批,VCP的诊断试剂盒已准备委托公司研发。如若新药成功研发,上述肿瘤病人可以先通过检测,确定体内癌细胞缺乏ZAP,便可以进行溶瘤病毒M1治疗。如果VCP蛋白高表达,病人则适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案。据新华社、南方都市报